一六四四年九月，多尔衮把顺治皇帝福临由沈阳接到北京，于十月初一日举行了即位典礼。满洲贵族在畿辅、山东、山西的统治逐渐稳定下来后，清廷便以为征服全国的时机已经成熟，遂决定大举进兵。多尔衮等清廷决策人的胃口起初是非常大的，他们分兵两路，企图一举摧毁西安的大顺政权和南京的弘光政权。十月十九日，英亲王阿济格、吴三桂、尚可喜等由北京出发，准备先攻陕北，然后南下西安，镇压大顺农民革命。途中把宣府、大同两镇降兵尽调随征，“搜括无遗”，总兵力达八万人。同月二十五日，豫亲王多铎、孔有德、耿仲明等统领另一支大军南下，原计划是收取江南。
就在清廷调兵遣将的前后，大顺军向河南怀庆地区发动了局部的反攻。十月十二日，大顺军两万多人由山西垣曲东下河南怀庆。“怀庆肘太行，踵黄河，为南北要道”。大顺军连续攻克济源、孟县，“其锋甚锐”。清军提督金玉和领兵出战，被击毙于柏香镇。大顺军乘胜攻怀庆府城沁阳，清卫辉总兵祖可法火急赶入沁阳组织城守。
大顺军反攻怀庆、金玉和被击毙的消息传到北京，多尔衮大惊，不得不立即改变进军南京的计划，命多铎先救怀庆，然后攻取潼关，同阿济格夹攻西安。大顺军发动的怀庆之役，把清军主力全部吸引到了自己这方面来，在客观上延缓了弘光朝廷覆灭的时间。朱由崧、马士英、史可法等弘光朝廷的决策人在清军主力西向，山东、河南、河北等地兵力相当薄弱的时候，只是鼠目寸光地欣赏着清军代为讨平“流寇”，自己却按兵不动，弃掷了进取山东、河北的良机。这不仅充分暴露了弘光朝廷仇视人民、认敌为友的反动本质，更重要的是给清廷提供了各个击破的机会。
多铎的大军进抵怀庆后，大顺军兵力不敌，主动撤退。清军从孟津渡河，十二月十五日进至陕州（今河南陕县），大顺军张有曾部屯于灵宝城外，被清军击破。多铎遂于二十二日进抵潼关二十里外立营。
李自成等大顺领导人获得清军将攻陕北的消息后，注意力集中在加强陕北的防务。这年冬天，大顺军便源源不断地大批北调。史料记载：“顺治元年冬十二月，李贼自同州过白水，北趋延安。战败，复奔白水。”“自成遣其部伪侯刘、贺、辛、高等来援。已而，自成亲至，率伪汝侯刘宗敏踞洛浃旬。”这两段记载弥补了一般史籍上的缺略，使我们知道当多铎统率大军正向潼关进发时，大顺军领导人才发觉根据过去情报作出的部署有问题，但自己已经陷入了南北夹攻的困境。《洛川县志》说，李自成、刘宗敏由西安北行至该县后整整停留了十天。显然是被清军两路来犯的形势弄得进退失据，只好暂时不动，需等待进一步的消息后方能决定增援何方。这样，原来准备在陕北迎击清军的战略设想，随着形势的变化而不得不改变，使自己在战局上完全陷于被动。由于阿济格军迂道蒙古土默特、鄂尔多斯部地方“索取驼马”，进军缓慢，而潼关的消息却越来越紧，李自成才决定同刘宗敏等带领增援部队匆忙赶住潼关。
十二月二十九日，潼关战役开始，刘宗敏先战不利。次年正月初四日，刘芳亮统兵出战，受到挫折。李自成“亲率马步兵拒战”，也遭到多铎部八旗兵全力反击，大顺军再次失利，步兵损失很大。初五、初六两日晚间，大顺军连续出击，都没有取得效果。初九日，清军调来攻坚利器红衣大礮，进逼潼关口，大顺军“凿重壕，立坚壁”阻之。十一日，清军先用红衣炮轰击，接着大举进攻。在不利的情况下，大顺军仍然英勇奋战，派出骑兵反击，又分兵迂回到清军阵后突击，竭力想扭转战局，但都没有成功。
这时，北路阿济格带领重兵已由山西保德州渡过黄河，进入陕北。他留下一班投降将领围攻榆林，自己则统兵南下。十二月十四日，清军占领米脂，惨无人道地将李自成故里李家跕和李继迁寨的居民，不分老幼全部屠戮一空。接着，便向西安推进。李自成在两路清兵夹攻的形势下，看到陕西的陷落已成定局，被迫带着主力撤回西安。正月十二日，镇守潼关的大顺军将领巫山伯马世耀以所部七千余人伪降，清军占领潼关。当晚，马世耀派使者送密信给李自成，被伏路清兵截获。次日，多铎假说打猎，在潼关城西南十里的金盆坡口埋伏军队，旋又声言举行宴会，把马世耀所部军队的马匹器械全部解除。然后一声号令，伏兵四起，七千多名大顺军将士统统被杀。
潼关战役是大顺军保卫西北地区的一次决定性战役，经过十三天的激战，因力量不敌以失败告终。李自成知道守住陕西已无望，就在撤回西安的当天（正月十三日）决定放弃西安，取道蓝田、商洛地区向河南转移。这个决策是非常仓促的，因为估计潼关失守后多铎所统大军将很快进攻西安。当时，大顺军李过、高一功部还据守着榆林、延安；宁夏、甘肃、西宁也都还有驻军。但是李自成考虑到在多铎、阿济格两路重兵压境的情况下陕西是支持不住的，如果向西撤退，势必被清军切断同河南，湖北大顺军的联系，且僻处荒凉的西北一隅也没有多大前途；南面是张献忠控制下的四川，但由于一六四四年秋冬间大顺军同大西军发生过正面冲突，李自成也不便向西南发展。因此向河南、湖广转移，去夺取弘光朝廷控制下的南方，凭借这里雄厚的人力、物力继续进行斗争，便成了当时唯一的出路。
放弃西安时，李自成令权将军、泽侯田见秀殿后，让他把带不走的粮食等库存物资和官舍全部烧毁，以免资敌。田见秀却以“秦人饥，留此米活百姓”为由，没有执行李自成的指示，只把东门城楼和南月城楼点燃，便赶来告诉李自成说已经遵命办理。李自成远望烟焰冲天，信以为实。田见秀所行的小人之仁，使清军在西安得到了大量的补给，士饱马腾，很快就追了上来。大顺军在转移过程中得不到较充分的休整时间，同田见秀的错误是有一定关系的。
人们常常以为李自成从西安撤退时，是带着西北地区的全部大顺军向河南、湖北转移。实际上同他一起行动的只是大顺政权的中央机构、李自成带往增援潼关的军队以及西安地区的留守部队，兵员总数只有十三万左右。陕北、汉中、宁夏、甘肃、西宁的军队都还留在原地。等到李过、高一功部在陕北立脚不住被迫撤退时，西北地区已被多铎、阿济格部先后占领，只有迂道会合镇守甘肃的党守素等部，取道汉中南下四川，然后顺江而下。他们直到李自成牺牲以后，才在湖北同跟随李自成，刘宗敏东下的大顺军余部会师。