崇祯十四年正月初四日，张献忠、罗汝才部义军从巴州起营，攻克通江县，取道达州，打算沿进川时的旧路东出湖广。明督师大学士杨嗣昌一面命令总兵猛如虎等加紧追击，一面连续九次檄调驻扎在湖北郧阳地区的左良玉部进川堵截。正月十三日，起义军进至开县黄侯城时，被猛如虎所统官军追上。当时官军业已“人马困乏，多不能前”，有的将领主张休息待次日再战。猛如虎和参将刘士杰求功心切，认为好不容易才追上义军，如若耽搁一天起义军又走远了难免贻误战机。于是，不顾士卒疲惫，下令直前搏战。双方战况非常激烈。张献忠登高一望，见追上来的官军数量不多，没有后续部队，乃挥众冲杀而下，把官军包围在内。义军战士人人勇气百倍，呼声震天，冲锋直前。官军抵敌不住，乱成一团，参将刘士杰被击毙，猛如虎溃围脱逃，其子猛先捷、侄儿猛忠矢尽弦折，拔刀自刎。官军经过这场恶战之后，元气大损，再也无力追赶了。而奉调入川夹剿的左良玉却由于对杨嗣昌积恨甚深，对发来的九次檄令置若罔闻。待义军即将由四川东出湖广时，他竟拉起队伍开往陕西兴安，“若相避者”。张献忠、罗汝才部义军在毫无阻拦的情况下，顺利地出夔门（今奉节县）经巫山进入湖北。正月二十五日攻克兴山，杀官军守将吴国懋、知县刘定国。东进至当阳县时，探得襄阳城内官军守备单薄，乃定计奇袭。张献忠亲自率领轻骑一日一夜奔驰二百里，到达襄阳附近，命部将率二十八骑伪装成官军，拿着缴获来的杨嗣昌调兵文书混入城内。二月初四日夜半，埋伏在城内的义军将士放火为号，趁乱袭击驻防官军，城内顿时鸡飞狗走，鼎沸起来。天明以后，起义军主力一到，即占领了襄阳。明襄王朱翊铭被活捉。献忠坐于襄王宫中殿上，给朱翊铭一杯酒，说道：“吾欲斩嗣昌头，而嗣昌远在蜀，今当借王头使嗣昌以陷藩伏法。王其努力尽此一杯酒。”把他拖到襄阳西城楼上处斩，又杀襄藩贵阳王朱常法等。义军打开监狱，救出了玛瑙山战役中被俘的军师潘独鳌和献忠妻妾。献忠下令没收襄王宫中的全部财产，“发银五十万以赈饥民。”
张献忠、罗汝才部义军的出川和攻克襄阳，同不到一个月前李自成部义军的攻克洛阳，是明末农民战争史上划时期的里程碑。它们标志着明廷组织的反革命围剿已经全盘破产，战争的主动权开始转移到起义农民方面。那位显赫一时的督师、大学士杨嗣昌，这时也已经完全绝望。他在给湖广巡抚宋一鹤的信中哀鸣道：“天降奇祸，突中襄藩。仆呕血伤心，束身俟死，无他说矣。”三月初一日，杨嗣昌死于湖北沙市徐家花园，结束了他的反革命生涯。
农民起义的勃兴，在统治集团内部激起了一阵轩然大波。明廷官员如兵科都给事中张缙彦、吏部尚书李日宣，左都御史王道直等纷纷上疏，“极言枢辅之恶”，要求追究杨嗣昌的责任。朱由检因为杨嗣昌是自己力排众议，特简夺情委以重任的，大小臣工的群起责难，有损他的“明主”形象。于是，他把六部九卿、科道等官召进宫内，宣称：“杨嗣昌系朕简用，用兵不效，朕自鉴裁；况尚有才可取。”接着他训斥上疏的臣工是“大家排斥，意欲沽名。……本该重治，尔等又说朕庇嗣昌，姑饶这一遭。”记文字略有不同。">廷臣们见皇帝护短，只好缄口不语。不久，杨嗣昌的死讯传来，朱由检接受兵部尚书陈新甲的建议，任命陕西三边总督丁启睿接替督师，起用因事下狱的原兵部尚书傅宗龙继任陕西三边总督，负责追剿农民起义军。此后虽多次易马，却再没有一个人能够像杨嗣昌那样得到朱由检的信任了。