张献忠、罗汝才等获悉杨嗣昌出马督师后，预感到将有一场恶战，就把队伍带进深山。杨嗣昌在襄阳筹划进剿时，张献忠部已由湖北西进，转入陕西、四川交界地区；罗汝才、过天星等部则活动于南樟、房县、兴山、远安一带。杨嗣昌秉承朱由检关于集中力量首先打击张献忠起义军的指示，于崇祯十三年闰正月檄诸道进兵，命陕西总督郑崇俭率领副总兵贺人龙、李国安的军队从汉中西乡入川。他估计围剿开始以后，张献忠将率部折入陕西，因此命令左良玉以主力驻于陕西兴安（今安康）、平利，另遣偏师三千人入蜀参加追剿。左良玉不同意这个部署，认为把主力留在兴安、平利，只遣偏帅追剿，未必能够奏效，而张献忠部未必会北入陕西；万一向西进入四川成都平原就难以控制。因此，他拒绝执行杨嗣昌的命令，在二月初一日带着部下兵卒由渔渡溪进入四川。杨嗣昌对左良玉擅自违反自己的节度很不满意，把左良玉的申文转报崇祯皇帝，意思是立此存照，打了败仗也同自己无关。
二月初七日，左良玉所统主力和陕西官军，同张献忠部义军在四川太平（今万源县）玛瑙山遭遇。义军据守山顶，准备迎敌。左良玉由于新受命为大将，求功心切，在察看了地形险易后，下令由他自己统率的军队担任中路和右路，陕西兵为左路，以击鼓为号，同时发动进攻。起义军虽然拚命反击，终因力量不敌，被官军攻上山头，老营也遭到袭击。献忠大败，部卒牺牲了三千五百多人。他自己用的镌有“天赐飞刀”字样的大刀，刻有“西营八大王承天澄清川岳”字样的虎符、镂金龙棍，令旗、令箭、卜卦用的金钱以及妻妾敖氏、高氏等七口都被官军掳获。十反王杨友贤投降。献忠的军师潘独鳌躲在树林里也被官军搜获。杨嗣昌命令把敖氏、高氏和潘独鳌关进襄阳监狱，飞章向朝廷报捷。朱由检得报后欣喜异常，除了颁发赏银等物以外，还命新任兵部尚书陈新甲制定将领立功赏格，催促杨嗣昌乘胜进军。
三月初九日，陕西官军贺人龙、李国奇部在韩溪寺又大败张献忠起义军。起义军阵亡一千三百人，献忠部将左营一条龙（薛成才）、右营顺天王（贺国现）领着两千多人投降。次日，官军追到盐井，起义军又损失六百五十一人，前营二隻虎带着一千多人投降。但这时张献忠部仍有相当实力，在西撤途中将四川官军张令部六千人包围在柯家坪，直至湖北官军赶到后，献忠才解围而去。三月十五日，陕西官军又追杀起义军于木瓜溪，义军战士牺牲了一千二百多人。张献忠在连遭重大挫折以后，领着残兵败卒进入荒山野岭，躲过官军的追剿。
就当时的形势来说，张献忠的处境是十分险恶的。杨嗣昌毫不掩饰自己洋洋得意的心情，多次在给朝廷的奏疏和给其他官僚的信函里，预言张献忠的被“擒斩”已经指日可待。然而，同他的预料相反，张献忠部义军终于度过了难关，在崎岖的征途上又胜利前行了。这里的原因有三：一是张献忠和他的忠实部下，没有因为敌人的强大和自己的屡遭挫折而悲观失望；二是山中的老百姓给了义军以很大的帮助，他们不仅拿出了食盐、粮草等生活必需品支援起义军，还对官军封锁义军的行踪，帮助起义军探听官军的动向；三是统治阶级内部的矛盾逐渐激化，使他们不可能齐心合力地追剿起义军。
前两个原因比较明显，这里着重谈谈第三个原因，即统治集团内部文官武将之间矛盾的激化。玛瑙山战役以后，左良玉神气起来，认为自己在这次战役中立下大功，是违背杨嗣昌的部署才取得的，从此就不把杨嗣昌放在眼里。杨嗣昌命他乘胜追击，他偏按兵不动。杨嗣昌亲笔写信给他晓以利害：
“圣意所重，全在逆献一人。深箐四壁，险峻难逃。将军在彼，严督穷搜，断可必得。今云十二日引兵而还，何耶？想穷谷无粮，大兵难驻。将军必不得已而为此。或张应元、汪云凤亦能办此则幸矣。万一不能，而逆献终逃不获，将奈之何？将军万万再画必然之策，勿胶奇正之言，果大兵回兴，须驻彼调度，期擒渠而止。毋令旁观忌嫉之夫谓贼在掌握而复纵逸为患也。”
左良玉对此置之不理，仍然“高卧竹溪、屡檄不动，不肯协心穷搜深箐。”杨嗣昌本来就性情偏狭，不能忍受别人的轻视，更主要的是急于抓到张献忠以便向朝廷请功，因此对左良玉大为不满。他在愤懑之中写信给兵部尚书陈新甲，商量用陕西总兵贺人龙代替左良玉挂“平贼将军印”。陈新甲即据以入告，取得了朱由检的同意。朝命下达之后，杨嗣昌又犹豫起来，他知道临阵易将，兵家所忌，何况无论在声望上还是在实力上，贺人龙都不能同左良玉相比。于是又请求朝廷收回成命。这种用大将如儿戏的做法，反映了明廷内部的重重矛盾。左良玉闻讯之后，对杨嗣昌极为反感；贺人龙因为杨嗣昌透露过将任命他为大将正满心高兴，不料杨嗣昌出尔反尔，事情中途变卦，也怀恨在心。这样，由于杨嗣昌心地偏狭和行事笨拙，大将没有换成，反而弄成两面不讨好，便他操纵的这部反革命机器，愈来愈运转不灵了。张献忠充分地利用了统治集团的内部矛盾，率领部众偃旗息鼓从山间小路返回湖北兴山、房县地区。
这年七月，罗汝才、白贵（小秦王）、武自强（混世王）等部在兴山县丰邑坪被京营官兵和湖广官兵击败，阵亡士卒三千三百人。十三日，白贵、武自强、张自秀（张胖子）率部众四千人于羊角寨投降。罗汝才感到兵单势孤，乃于十九日同张献忠部合营于白羊山。两人商议后认为官军主力云集湖北，只有进兵四川才有前途。于是，两部义军合力向四川挺进。杨嗣昌得到报告，决定自己亲赴四川，“压贼折楚，一鼓可完。”不料川军方国安部由于前任总兵罗尚文“虚冒剥削”，以致士兵“衣甲器械蓝缕朽蔽，全不堪战”。起义军进抵大昌，杨嗣昌檄调方国安部“迎头截击”，方部未至而义军已渡过昌江进抵净堡。这里原有川将张奏凯领兵五千据守，听说义军到来吓得魂不附体，避上高山，使义军不战而过。杨嗣昌闻讯后气得连声抱怨川兵“毫无足恃”，以致“山川绝险”而起义军却“如履坦途”。